Článok v pdf

Pohlavné hormóny sú malé molekuly veľkej dôležitosti. Dokážu ovplyvniť vývoj mozgu. Dokážu zmeniť pohlavie. Čo ešte?

Chlapček či dievčatko?

Väčšina z nás si činnosť pohlavných hormónov začína uvedomovať až v období puberty. Avšak títo chemickí poslovia hrajú nesmierne dôležitú úlohu už dlho pred narodením. Hoci je genetické pohlavie embrya určené v momente oplodnenia druhom spermie (tá nesie chromozóm X alebo Y), nezačínajú sa ženské či mužské črty nového jedinca vyvíjať pred siedmym týždňom vnútromaternicového vývoja.

Dovtedy sme si, takpovediac, všetci rovní. Aby z embrya vyrástol muž so všetkým, čo k tomu patrí, je potrebná prítomnosť chromozómu Y. Na ňom sa totiž nachádza gén SRY, ktorý spôsobí, že sa z indiferentných pohlavných žliaz vyvinú semenníky. Neprítomnosť chromozómu Y znamená, že tieto žľazy budú nasmerované na cestu vytvorenia vaječníkov. Prvé odlišnosti sú pozorovateľné u embrya okolo deviateho týždňa.

Vonkajšie pohlavné orgány majú rovnaký vývoj až do dvanásteho týždňa, keď ak všetko správne funguje, začnú semenníky mužského embrya vylučovať testosterón, ktorý usmerní vývoj dovtedy úplne totožných orgánov tak, aby z genitálneho hrbolca vznikol penis a z genitálnych valov miešok.

Už v roku 1940 Alfred Just ukázal, že ak zárodkom králika odoberieme semenníky ešte pred začiatkom diferenciácie vonkajších pohlavných znakov, vyvinú sa im samičie vývody. Pre človeka by to znamenalo, že jedincovi s genetickou výbavou XY by sa vytvorila vagína, z genitálneho hrbolca by namiesto penisu narástol klitoris a pohlavné valy by sa neuzavreli, nevytvoril by sa z nich miešok, ale ostali by otvorené ako veľké a malé pysky ohanbia. Znie to ako utópia? Pozor, čosi veľmi podobné sa naozaj stáva.

Môže za to testosterón

Syndróm syndróm kompletnej androgénnej insenzivity (ďalej CAIS) je stav, v ktorom zasiahnutí jedinci s chromozómovou výbavou XY a vyvinutými semenníkmi vyzerajú ako ženy, za ženy sú pred zákonom považovaní a ani ich sexuálna orientácia sa neodlišuje od „normálnych“ príslušníčok nežného pohlavia. Ide o tzv. nepravý hermafroditizmus. V prípade pravého hermafroditizmu musí mať jedinec v tele mužské i ženské pohlavné žľazy, za nepravý sa označujú stavy, keď výzor vonkajších pohlavných znakov nesúhlasí s genetickým určením pohlavia.

Natíska sa otázka, ako je to možné. Veď počas vnútromaternicového vývoja sa týmto embryám vytvorili normálne semenníky, ktoré tvorili normálne množstvo testosterónu. Lenže nestačí testosterón len tvoriť, je nutné, aby naň telo reagovalo. Reagovať môže, ak sú funkčné receptory daného hormónu, čím sa dostávame k podstate problému. Takto postihnutým embryám síce koluje v krvi dostatok testosterónu, ale receptory v cieľových tkanivách sú naň necitlivé a tak príde na svet stvorenie, ktoré vyzerá ako krásne zdravé dievčatko. Až o 10 – 15 rokov neskôr, keď nedostane menštruáciu (menštruovať so semenníkmi je tak trochu technický problém), vyberie sa ku gynekológovi, ktorý zistí, že dotyčná slečna má slepo zakončenú vagínu, ktorá nepokračuje v maternicu. Alebo sa to zistí pri operácii, keď je nutné otvoriť brušnú dutinu napr. kvôli poraneniu alebo zápalu slepého čreva. V takomto prípade chirurg zváži odstránenie semenníkov z brušnej dutiny. V prípade ich ponechania je až 30% šanca, že sa do 50. roku života na nich objaví nádor.

Ako často sa takto osud zahrá s ľudskými životmi? Početnosť výskytu CAIS je 1:20 000 živo narodených detí. Je to ochorenie viazané na chromozóm X a dedí sa recesívne (zdravá prenášačka má 50% šancu, že jej potomok s chromozómami XY bude postihnutý týmto syndrómom). V prípade narodenia potomka s XX bude polovičná šanca, že rovnako ako matka i dcéra bude prenášať tento syndróm. Odhaduje sa ale, že približne v tretine prípadov ide o novovzniknutú mutáciu.

Ako je možné, že tieto ženy ako ženy vyzerajú? Ako môžu mať ženský typ panvy, dobre vyvinuté prsia? Veď na to všetko sú potrebné ženské pohlavné hormóny, ktoré sa väčšinovo tvoria vo vaječníkoch. No a nimi predsa takto postihnuté ženy nedisponujú. Pre hlbšie pochopenie si musíme povedať pár slov o metabolizme pohlavných hormónov.

Syntéza a odbúravanie pohlavných hormónov

Mužské i ženské pohlavné hormóny sa tvoria z cholesterolu. Ten sa v našom tele jednak čiastočne recykluje, jednak ho prijímame potravou. Táto skutočnosť objasňuje častý jav straty menštruácie po drastickom úbytku hmotnosti – telo si šetrí cholesterol na výstavbu bunkových membrán, ktorých je nevyhnutnou súčasťou, a neplytvá ho na taký „luxus“, ako je syntéza hormónov potrebných na rozmnožovanie. Za bežných okolností, keď je cholesterolu v tele dosť, prebiehajú na hladkom endoplazmatickom retikulu nasledujúce syntézy:

Práve táto cesta tvorby je zodpovedná za pekné ženské postavy nositeliek CAIS. V krvi im totiž koluje veľa androgénov a veľa z nich sa aj premieňa na estrogény. Až toľko, že estrogénov majú dokonca viac ako obyčajné ženy. Čo im ale na tele chýba, je ochlpenie. Na typický porast pod pazuchou, v oblasti ohanbia či dolných končatín sú totiž potrebné androgény (teda testosterón a jemu podobné látky), ktoré ich telo ignoruje.

U pohlavne zrelého človeka sa väčšina týchto hormónov tvorí v pohlavných žľazách, teda u mužov v semenníkoch, u žien vo vaječníkoch. Avšak, v nadobličkách oboch pohlaví sa tvorí menšie množstvo oboch typov hormónov. Teda to, že je niekto muž, ešte neznamená, že má iba androgény a naopak. U eunuchov sú dokonca nadobličky schopné čiastočne kompenzovať kastračnú stratu semenníkov tým, že zvýšia produkciu mužských hormónov takmer sedemkrát.

V posledných rokoch uchvátil vedeckú obec objav, že aj v tukovom tkanive sa nachádza enzým aromatáza, ktorý z androgénov vytvára estrogény. Týmto sa dá vysvetliť, prečo niektorí malí chlapci majú zväčšené prsníky a menšie prirodzenie. Rozdiely sa začnú vyrovnávať v puberte, keď testosterón začne byť väčšinovo produkovaný semenníkmi. S jednostranným alebo častejšie obojstranným zväčšením pŕs spôsobeným hormonálnou nerovnováhou sa stretlo počas puberty až 75 % dospievajúcich chlapcov, zväčšenie je však takmer vo všetkých prípadoch iba prechodné a do dvoch rokov spontánne ustúpi.

Odbúravanie pohlavných hormónov

Odbúravanie pohlavných hormónov prebieha väčšinovo v pečeni pomocou enzymatického systému P 450. Aktivitu tohto systému je možné niektorými látkami výrazne ovplyvniť. Napríklad čaj z ľubovníka bodkovaného, s obľubou popíjaného na prečistenie organizmu, niekedy prečistí organizmus viac, než je žiaduce. Činnosť enzymatického systému P 450 dokáže povzbudiť natoľko, že spraví hormonálnu antikoncepciu neúčinnou – pretože ju rýchlo eliminuje. Presne opačne pôsobí grapefruitový džús, ktorý biotransformáciu cudzorodých látok i pohlavných hormónov tlmí, a tak kombinácia Viagry a grapefruitového džúsu sa zvykne v lekárskych kruhoch označovať ako „víkendové potešenie“.

Mozog pod nadvládou hormónov?

Mužský a ženský mozog sa štrukturálne i hmotnostne výrazne líšia (mužský mozog je až o 10 % väčší). Najväčšie rozdiely sú však oblasti temenného laloku, v ktorom sa nachádza centrum zodpovedné za priestorovú predstavivosť. Rovnako amygdala, časť mozgu úzko spätá s reakciou na stres a spúšťaním poplachových reakcií, je u mužov (pôvodne lovcov) omnoho vyvinutejšia. Príslušníčky nežného pohlavia zas majú viac neurónov v centre reči a viac nervových zapojení spájajúcich obe hemisféry. Ďalej lepšie rozoznávajú farby i tváre a ich limbická kôra ovplyvňujúca afektivitu a emočné správanie je takisto rozsiahlejšia.

Čím sú tieto odlišnosti spôsobené? V snahe zodpovedať na túto otázku sa vytvorili dve skupiny vedcov, ktorých názory sa od seba diametrálne odlišujú. Prvá skupina verí, že hormóny obiehajúce v mozgu pred pôrodom a krátko po ňom môžu mozog meniť. K tejto myšlienke ich doviedli pokusy na krysách, keď kastrácia samca pred narodením viedla k získaniu ženského hypotalamu a, naopak, injekcia testosterónu samičke krysy v rovnakom veku vyformovala hypotalamus samčieho typu. Aj na základe tohto pozorovania dospeli k názoru, že základná štruktúra mozgu je ženská a ostáva taká, kým jej mužské pohlavné hormóny nepovedia, aby sa začala správať opačne (je to podobné ako s vývojom genitálií). Pomocou rádioizotopových techník ďalej ukázali, že pohlavné hormóny oboch typov pohlaví sa zhromažďujú v určitých mozgových oblastiach, v ktorých zohrávajú dôležitú úlohu pri agresii, dvorení a párení, teda v type správania, v ktorom sa obe pohlavia od seba najviac odlišujú.

Naproti tomu, druhá skupina tvrdí, že samčie a samičie mozgy cicavcov idú po odlišnej vývojovej ceste prakticky už od začiatku, predtým, ako na scénu vstúpia pohlavné hormóny. Hlavný predstaviteľ tejto skupiny je Arthur Arnold z Kalifornskej univerzity v Los Angeles. Tento svoju teóriu postavil na výskume vtákov, ktoré sa však od cicavcov líšia jednak tým, že bez vplyvu pohlavných hormónov by sa vyvíjali ďalej ako samce a nie ako samice, jednak ich pohlavné hormóny nie sú po chemickej stránke totožné s cicavčími. Aj tento vedec spočiatku veril, že rozdiely v usporiadaní mozgu sú spôsobené pohlavnými hormónmi, ktoré kolovali v mozgových cievach na začiatku embryonálneho obdobia. Potom sa však dostal k pitve vtáka, ktorý mal na jednej strane tela semenník a operenie ako samec, na opačnej strane tela mal však vaječník a operenie k nemu prislúchajúce. Ak by výsledná štruktúra mozgu bola usmerňovaná iba hormónmi, mal by mať obidve hemisféry mozgu totožné, pretože cez obe prúdili samčie i samičie hormóny. Hemisféry však totožné neboli, neurónové obvody kontrolujúce samčie piesne boli však vpravo oveľa väčšie, čo skôr svedčí o správnosti názoru, že rozhodujúce slovo vo vývoji mozgu má genetická informácia.

Na jeho prácu nadviazal Manfred Gahr, ktorý na univerzite v Amsterdame vymieňal embryám prepelíc chirurgickou cestou predné mozgy. Tieto časti mozgu výrazne ovplyvňujú sexuálne správanie vtákov v dospelosti. Do embryí zasahoval ešte predtým, než sa im v tele vyvinuli pohlavné žľazy. Ak by to boli iba pohlavné hormóny, ktoré určujú vývin mozgu, mali by sa vtáky s voperovaným mozgom opačného pohlavia správať a vyzerať rovnako ako ich zdraví rovesníci. Samice sa tak naozaj aj správali. Avšak na samcov s prednými mozgami opačného pohlavia mala zámena predných mozgov výrazný dopad – vzorec ich sexuálneho správania sa líšil od sexuálneho správania normálnych samcov a dokonca im chýbali semenníky. Vývoj samčích semenníkov – aspoň pri tomto druhu vtákov – očividne nie je možný bez prislúchajúceho predného mozgu. Niekto by mohol namietať – že to boli pokusy na vtákoch a ľudia sú predsa cicavce.

Nato Eric Vilain z UCLA začal skúmať aktivitu génov v mozgoch myších mláďat rozličného pohlavia od najrannejších štádií ich vývoja. Ukázalo sa, že úroveň ich aktivity sa veľmi odlišuje, a to dokonca už predtým, než sa v ich tele vytvoria žľazy schopné produkcie pohlavných hormónov. Vilain sa na svoje ďalšie pokusy chystá použiť myši, ktorým ešte pred narodením vyradí zakaždým iný gén. Na takýchto myšiach bude potom sledovať, nakoľko strata funkčnosti nejakého génu ovplyvnila ich sexualitu a mozog. Obzvlášť starostlivo sa chystá preskúmať gény umiestnené na chromozóme Y.

Zdanlivá hodnota muža?

Steroidné anaboliká sú látky pôvodne určené na terapiu stavov vyčerpanosti a pri ochoreniach spojených so zvýšeným svalovým rozpadom. Mechanizmus pôsobenia je daný ich anabolickým účinkom – schopnosťou pôsobiť na výstavbu bielkovín a zadržiavať v tele vápnik a fosfáty (tie sú zas dôležité pri tvorbe kostnej hmoty).

Tieto vlastnosti ich predurčujú k liečbe počas rekonvalescencie po dlhodobej chorobe alebo v stavoch, keď nastáva zvýšený rozpad bielkovín (napr. pri ťažkých popáleninách človek stráca až niekoľko stoviek gramov bielkovín za deň). Robia ich aj vhodnými látkami na doping – zneužívanie anabolík kvôli rastu svalovej hmoty.

V súčasnosti je na trhu viac než sto prirodzených steroidov alebo ich derivátov. Syntetické deriváty sú účinnejšie v tom zmysle, že malou zmenou pôvodnej štruktúry (napr. alkyláciou, teda nainštalovaním skupiny, s ktorou majú oxidačné systémy pečene väčší problém si poradiť), sa zvýši polčas rozpadu danej látky. To znamená, že látka dlhšie cirkuluje v krvnom obehu. Je to častokrát práve pečeň, ktorá veľmi trpí pri používaní dopingu, pretože u vrcholových športovcov sú na ňu aj tak kladené väčšie nároky (zvýšená syntéza bielkovín atď.). Najdôležitejšou vlastnosťou, ktorou sa jednotlivé anaboliká od seba líšia, je ich terapeutický index – pomer anabolických (chcených) a androgénnych (nechcených) účinkov. Androgénny efekt sa prejavuje vytváraním, resp. zdôrazňovaním niektorých mužských pohlavných znakov – rozvojom a rozmiestnením ochlpenia, zvýšenou činnosťou mazových a potných žliazok, rastom hrtanu a hrtanových chrupaviek, čoho výsledkom je hrubnutie hlasu. Z hľadiska výkonu je žiaduci prirodzene anabolický efekt, hoci i ten so sebou nesie nemálo rizík. Touto cestou nadobúdaná svalová hmota rastie rýchlejšie než cievne zásobenie v nej, čoho dôsledkom je nedostatočné prekrvenie. Navyše, šľachy a kosti už vôbec nestačia držať krok, a tak sa ohromne svalnatému vzpieračovi (ktorý si k svojim svalom dopomohol nie úplne čistou cestou) môže stať, že počas dvíhania ťažkej činky mu praskne šľachový úpon či dokonca sa zlomí kosť. Pozoruhodné na ďalších nežiaducich účinkoch anabolík je, že ich konzumáciou sa zo ženy akoby stával muž a naopak. Žene narastú svaly, zhrubne hlas, narastú fúzy, zmenšia sa prsníky, zväčší sa klitoris. Mužovi sa na oplátku penis zmenší, prsia mu zväčšia, nezriedka je prítomný výtok z bradaviek (tzv. pseudolaktácia), na pokožke sa objaví silné akné.

Zázračné pilulky proti počatiu

Hormonálna antikoncepcia. Prostriedok často používaný a pre svoju pohodlnosť veľmi obľúbený a značne spoľahlivý – ak sú dodržiavané pokyny na užívanie, za rok otehotnie 5 – 10 z 1 000 žien, ktoré touto cestou bránia otehotneniu. Akú daň však platí telo ženy za to, že sa snaží podvádzať prírodu? Na zodpovedanie tejto otázky sa musíme pozrieť na mechanizmus fungovania: zvonku privádzané estrogény a progesterón (resp. ich synteticky upravené deriváty) blokujú v ženskom tele ovuláciu, teda tvorbu a uvoľnenie oplodniteľného, zrelého vajíčka. Je to regulácia na princípe tzv. negatívnej spätnej väzby, asi najčastejší spôsob regulácie akýchkoľvek hormónov. Tvorba a vylučovanie estrogénu a progesterónu sú podriadené hormónom predného laloka hypofýzy. Konkrétne ide o folikulo stimulačný (FSH) a luteinizačný hormón (LH). Množstvo estrogénu a progesterónu cirkulujúce v krvi potom spätne ovplyvňuje tvorbu a vylučovanie FSH a LH. Keď ich je priveľa, klesne množstvo FSH a LH. Ak sa zníži dostatočne, nemôže byť splnená základná funkcia týchto dvoch hormónov – navodenie ovulácie. Navyše hormonálna antikoncepcia zvyšuje viskozitu hlienu vo vagíne, ktorá funguje ako bariéra pre spermie a znižuje pohyblivosť vajcovodov (zdravé vajcovody sa vlnia, aby zvýšili pravdepodobnosť zachytenia vajíčka), čím bráni oplodneniu a uhniezdeniu už oplodneného vajíčka.

V začiatkoch éry hormonálnej antikoncepcie boli podávané zbytočne vysoké dávky estrogénov a progesterónu, ktoré vyvolávali množstvo nežiaducich účinkov, ako napr. váhový prírastok, infekcie vagíny, nadmerné ochlpenie, depresie i zníženie chuti na sex. Tendencie sú znižovať množstvo podávaných hormónov k najnižšej možnej hranici, ktorá ešte bude blokovať ovuláciu a eliminovať tak výskyt problémov, ktoré so sebou pojedanie hormónov prináša.

Kombinácia estrogénov a progesterónu stimuluje rast mliečnej žľazy, a teda i pŕs celkovo. To je príčinou, prečo sa pediatri stretávajú s 12-ročnými dievčatkami, ktoré hltajú antikoncepciu v nádeji, že im tie prsia konečne začnú rásť. Vo väčšine prípadov naozaj zaberie, ale po vysadení liekov majú prsia silnú tendenciu vrátiť sa k pôvodnej veľkosti. Navyše, zvýšený prívod estrogénov spôsobuje, že takýmto deťom sa uzavrie rastová zóna chrupaviek na koncoch dlhých kostí. Včasnejšie uzavretie rastových štrbín indukované estrogénmi je hlavným dôvodom, prečo sú ženy nižšie než muži.

Azda najvážnejším strašiakom z nežiaducich účinkov hormonálnej antikoncepcie ostáva vznik trombov, teda krvných zrazenín vytváraných priamo v žilách. Je to priam paradox – zatiaľ čo telom tvorené estrogény cievy chránia (preto je medzi ženami v plodnom veku výrazne nižší počet rôznych infarktov a mŕtvic než u rovnako starých mužov), zdá sa, že estrogény navyše im skôr ubližujú. Dokonca môžu zapríčiniť epilepsiu. Nestáva sa to často, ale zavše sa lekári na neurológii stretnú s prípadmi mladých žien, u ktorých je epilepsia spôsobená trombózou odtokovej žily v mozgu. Takmer vždy je to zapríčinené kombináciou dvoch rizikových faktorov: hormonálnej antikoncepcie a fajčenia. Fajčenie poškodzuje cievy podobným mechanizmom ako hormonálna antikoncepcia, takže keď sa tieto dva rizikové faktory stretnú, lekár by nemal hormonálnu antikoncepciu predpísať.

Najzásadnejšou otázkou v problematike hormonálnej antikoncepcie ostáva, či samotný princíp jej fungovania nie je pre ženu škodlivý: spomínané blokovanie ovulácie a to, že telo ženy simuluje tehotenstvo ako spôsob zabrániť otehotneniu skutočnému. Toto je obzvlášť výrazné pri hormonálnej antikoncepcii založenej na gestagénoch. V súčasnosti sa k nim v snahe napodobniť prirodzenú ženskú periódu pridávajú estrogény. Bolo by však zavádzaním nespomenúť pozitívny dopad hormonálnej antikoncepcie – napr. liečbu akné, úpravu nepravidelných menštruačných cyklov, zmiernenie príznakov menopauzy, dokonca majú priaznivý efekt na terapiu niektorých nádorových ochorení.

Tak či onak, napriek svojej maličkej a relatívne jednoduchej molekule dokážu robiť pohlavné hormóny s naším telom veľké veci. Veľa súvislostí ešte nevieme vysvetliť, no o mnohých z nich už predstavu máme. Nakoľko je správna, ukáže čas.

Katarína Molnárová